關于茶堿類藥物有哪些常識？

氨茶堿為茶堿與乙二胺的混合物，喘定(二羥丙茶堿、甘油茶堿)系茶堿的中性衍生物，兩者可口服，也可以注射，為茶堿最常用的兩種劑型?？捎糜谥夤芟⒊溲孕牧λソ?、心源性哮喘及心絞痛等的治療。

【藥理和毒理】

茶堿類藥物易自消化道吸收，口服2小時達最大效應，成人血漿半衰期3～9.5小時，兒童平均為3.6小時。體內代謝大部分以甲基物升正尿酸形式由腎臟排出。本類藥物通過抑制環(huán)化核苷磷酸二酯酶的作用，使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的代謝延緩，增加了支氣管、血管平滑肌內cAMP的含量，從而使平滑肌舒張。不論口服或注射，如過量或長期應用均可引起胃腸道刺激癥狀。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用，首先興奮大腦皮質，繼而延腦及脊髓。對血管運動中樞及心肌有興奮作用，靜注過速或濃度過高，可引起心悸、血壓下降，罩悔并可致嚴重心律失常而死亡。本藥可使血管擴張，增加腎血流量及腎小球的濾過率，抑制腎小管的重吸收，故有利尿作用，但大劑量可以引起腎臟損害。喘定的毒性較低，僅為氨茶堿的1/4，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用不顯著。

【診斷要點】

1.病史有應用此類藥物史。

2.臨床表現(xiàn)口服中毒者，首先出現(xiàn)胃腸道刺激癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛，嚴重時發(fā)生嘔血、便血。同時可有神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀，輕者失眠、頭痛、興奮、煩躁、耳鳴，重者出現(xiàn)譫妄、肌肉震顫、抽搐、持續(xù)性驚厥以致昏迷。早期對呼吸中樞笑薯有興奮作用，繼則衰竭。心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為心悸、血壓下降、心律失常，嚴重者可致休克、心室顫動或心跳驟停而死亡。靜脈注射中毒者，多首先出現(xiàn)心血管系統(tǒng)癥狀，故必須稀釋后緩慢推注。其他可有體溫升高、蛋白尿等。過敏反應及類過敏反應者，表現(xiàn)為支氣管痙攣、呼吸困難、血壓下降及昏迷等。

3.實驗室檢查中毒血藥濃度為30～40mg/L，致死血藥濃度為210～250mg/L。

【急救治療及預防】

(1)口服后4～6小時內，使用1∶5000高錳酸鉀液洗胃;超過6小時者，給予導瀉及洗腸。

(2)靜脈輸液以加快藥物排泄并防治脫水和酸中毒。常選用10%葡萄糖、0.9%生理鹽水或1.4%碳酸氫鈉。尿液過多，可適當補鉀。

(3)必要時應用利尿、脫水藥治療腦水腫，如50%葡萄糖、山梨醇、20%甘露醇或速尿。

(4)發(fā)生驚厥者，給予地西泮10～20mg靜脈注射。

(5)吸氧、糾正休克及心律失常等其他對癥治療。

(6)預防靜脈注射時注意控制濃度和速度。忌與麻黃堿、咖啡因、尼可剎米、腎上腺素及麻醉劑嗎啡、杜冷丁同用，以防增加氨茶堿的毒性。

茶葉生物堿的基本性質

生物堿是指一類含氮有機化合物, 在植物界分布較廣, 現(xiàn)已知至少有 50 多個科 120 個屬以上的植物中含有生物堿, 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)分離出的生物堿近 6 000種。生物堿在植物體內含量懸殊較大，高可達1%，低可至千萬分之幾。而茶葉中生物堿含量可高達2-5%，主要是嘌呤類生物堿。

茶葉中嘌呤堿主要有咖啡堿（caffeine,占茶葉干重的2~4%，是茶葉中的特征性成分之一）、可可堿（theobromine, 0.05%)、茶葉堿（theophylline, 0.002%)，它們均為黃嘌呤的甲基衍生物 。 在茶葉中含量最多，化學式C8H10N4O2，是1827年在茶葉中檢出。是具有絹絲光澤的白色針狀結晶體，失去結晶水后成白色粉末。無臭，有苦味。

茶葉中咖啡堿的含量一般在2%~4%左右，但隨茶樹的生長條件、品種來源，尤其與新梢芽葉的部位不同，會有較明顯的差異。一般大葉茶樹中咖啡堿含量較高，在云霧中火陰面山生長的鮮葉中，咖啡堿含量較高。新梢不同部位的芽葉中咖啡堿含量如下表：

不同部位的芽葉中咖啡堿含量 葉位 芽 第一葉 第二葉 第三葉 第四葉 莖梗 咖啡堿（%） 3.89 3.71 3.29 2.68 2.28 1.68 此外，鮮茶葉的老嫩之間的差異也很大, 細嫩茶葉比粗老茶葉含量高，夏茶比春茶含量高。

咖啡堿是茶葉重要的滋味物質，其與茶黃素以氫鍵締合后形成的復合物具有鮮爽味，因此，茶葉咖啡堿含量也常被看作是影響茶葉質量的一個重要因滲晌陸素。 茶葉生物堿生物合成的初始原料眾多, 除甘氨酸、谷酰胺、甲酸鹽、謹野二氧化碳等可成為嘌呤環(huán)合成的直接原料外, 核苷酸代謝庫中的嘌呤也是茶葉生物堿的主要合成原料之一。甲基轉移是甲基黃嘌呤類生物堿合成中最為關鍵的步驟之一,茶葉生物堿合成的甲基供體主要是來自于 S-腺苷甲硫氨酸(SAM), 其轉甲基活性主要是依賴于 N-甲基轉移酶的作用來實現(xiàn)的[18]。

黃嘌呤(xanthosine)是嘌呤生物堿的最重要前體化合物，黃嘌呤在茶葉植物中的生物合成主要有四條途徑 ：(1) SAM 途徑：SAM → s- adenosyl-homocysteine → adenosine → adenine → AMP → IMP → XMP → xanthosine[19]。(2) AMP 途徑：細胞內 AMP 庫 → IMP → XMP → xanthosine。(3)全合成途徑：細胞內全新合成嘌呤→ IMP → XMP → xanthosine 。(4) GMP 途徑：GMP → guanosine → xanthosine 茶葉中黃嘌呤生物合成主要是通過第一條途徑, 包括一個腺苷(adenosine)激酶催化腺苷形成 AMP 的輔助途徑，而咖啡樹(Coffea arabica L.)中黃嘌呤生物合成主要是通過第二條途徑來完成的。 咖啡堿合成路徑的主要信息是從咖啡樹和茶樹中獲得的?？Х葔A的嘌呤環(huán)骨架來源于嘌呤核苷酸，Ashihara和 Suzuki在大量研究基礎上，將咖啡堿的合成途徑分成兩個部分 ：核心途徑和供體途徑。

Ashihara 等人的研究結果確認茶組植物中的咖啡因合成代謝主要通過以下4 個關鍵步驟完成的：xanthosine → 7-methylxanthosine → 7-me- thylxanthine → theobromine → caffeine?？Х纫蚝铣砂ㄈ渭谆饔煤鸵淮魏塑账崦阜磻倪^程，從黃嘌叢頃呤到 7-methylxanthosine 是合成咖啡因關鍵的第一步，這個合成反應是通過7-methylxanthosine 合成酶(xanthosine 7-N-methyl- transferase，EC 2.1.1.158)催化介導的，該酶在咖啡因合成過程中將SAM轉化為 SAH，這樣就為7-methylxanthosine 提供了所需要的甲基。咖啡因生物合成的第二步是核苷酸酶催化水解 7-methylxan- thosine, 此過程主要是由 N-甲基核苷酸合成酶(EC 3.2.2.25)來完成的，但最近的一些研究結果表明其甲基的轉移及核苷分離需要兩種 N-甲基轉移酶共同催化或者耦合才能完成?？Х纫蛏锖铣勺詈髢刹慷忌婕暗酱呋蕾嘢AM 的N-甲基轉移酶作用，但卻有異于第一步的合成酶，第三步主要是可可堿合成酶(CTS1及CaMXMT，EC 2.1.1.159) 將7- methylxanthine通過甲基化作用轉化為可可堿，而1，7-dimethylxanthine 在植物中的含量卻很低，因此可以推測咖啡因的合成前體主要來自于可可堿?？Х纫蚝铣傻淖詈笠徊绞峭ㄟ^咖啡因合成酶(EC 2.1.1.160)的作用，結果將可可堿轉化為咖啡因?？Х纫蛟谥参镏械纳锖铣沙松鲜龅闹饕緩酵?，Schulthess 等 還在咖啡植物中提出了XMP可以通過甲基化合成7-methl-XMP，再脫磷酸化為7-methlxanthosine并進入咖啡因合成的第二步反應假設 。Ogita 等 的研究結果認為 1,7-dimethy- lxanthine 也是咖啡因合成的最直接的前體化合物之一, 其理由可能出自由 7-methylxanthine甲基為 1, 7-dimethylxanthine 的結果。 咖啡堿是強有力的中樞神經(jīng)興奮劑，能興奮神經(jīng)中樞，尤其是大腦皮層。當血液中咖啡堿濃度在5～6mg/L時，會使人精神振奮，注意力集中，大腦思維活動清晰，感覺敏銳，記憶力增強。古人稱之為“令人少眠”，“使人益思”。咖啡堿的興奮作用會持續(xù)幾個小時。

睡前攝入咖啡堿會使入眠時間推遲，推遲時間的長短與咖啡堿的攝入量基本成正比。不過，由于個人對咖啡堿的敏感度不同，咖啡堿的興奮效果有很大的個人差異。而且茶中還有其他作用于大腦的成分，如茶氨酸與咖啡堿有對抗作用，在一定程度上會降低咖啡堿的興奮作用。 咖啡堿也和茶多酚一樣，能抑制肥大細胞釋放組胺等活性物質?？Х葔A對即發(fā)型和遲發(fā)型過敏反應非常有效。

咖啡堿本身有滅菌及病毒滅活功能。茶中咖啡堿對大腸桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、肺炎菌、流行性霍亂和痢疾原菌的發(fā)育，都有抑制功能，特別對牛痘、單純性皰疹、脊髓灰質炎病毒、B1 和 B2 型柯薩克腸道系病毒，11 型埃柯病毒的活性有抑制效果。 腎臟濾過的血液數(shù)量相當大，大部分由腎小管重新吸收回血液中，只有一小部分形成尿液經(jīng)腎盂、輸尿管進入膀胱后排出。大多數(shù)腎臟疾病都表現(xiàn)出無尿、少尿的癥狀，臨床上需要使用利尿劑，長期或大量使用利尿劑對血壓和人體其他器官又會造成損害。

咖啡堿具有強大的利尿作用。其機理為舒張腎血管，使腎臟血流量增加，腎小球過濾速度增加，抑制腎小管的再吸收，從而促進尿的排泄。這能增強腎臟的功能，防治泌尿系統(tǒng)感染。與喝水相比，喝茶時排尿量要多1.5倍左右。

通過排尿，能促進許多代謝物和毒素的排泄其中包括酒精、鈉離子、氯離子等，因此咖啡堿有排毒的效果，對肝臟起到保護作用。增進利尿，還有利于結石的排出。 人體中有兩種脂肪細胞，一種是白色脂肪細胞，其作用為積蓄脂肪，儲備能量；另一種是褐色脂肪細胞，其作用為燃燒脂肪以產(chǎn)生熱量，維持體溫。容易發(fā)胖的人，一般體內褐色脂肪細胞少或功能不全，使脂肪消耗率降低，體內積蓄脂肪量增加；相反，不易發(fā)胖的人，一般體內褐色脂肪細胞較多，脂肪容易被消耗。

咖啡堿能促進體內脂肪燃燒，使其轉化為能量，產(chǎn)生熱量以提高體溫，促進出汗等，其行為類似褐色脂肪細胞。

在運動前攝取咖啡堿，能促進運動時的脂肪燃燒，提高體內脂肪的消耗率。動物試驗中，在小鼠飼料中添加約0.05%的咖啡堿，發(fā)現(xiàn)小鼠的腹腔內、肝臟中的脂肪量明顯減少，體重也減輕。 咖啡堿對人體具有興奮作用，其藥理功能人們已熟知，它具有強心、利尿、提神等作用。對咖啡堿安全性評價的綜合報告中的結論是：在人正常的飲用劑量下，咖啡堿對人無致畸、致癌和致突變作用。茶堿功能與咖啡堿相似，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)較咖啡堿弱，強化血管和強心作用、利尿作用、松弛平滑肌作用比咖啡堿強?？煽蓧A的功能與咖啡堿和茶堿相似，興奮中樞神經(jīng)的作用比前兩者都強；強心作用比茶堿弱但比咖啡堿強；利尿作用比前兩者都差，但持久性強。